关于奥美拉唑(化学结构如下)的说法,错误的是( )
- A 具有较弱的碱性,进入胃壁细胞后经质子催化激活
- B 作用于H+,K+−ATP酶,临床用于治疗消化性溃疡
- C 结构中的吡啶环、甲基亚磺酰基、苯并咪唑是药效基团
- D 通过共价相互作用发挥对靶蛋白的不可逆抑制
- E 具有一对对映异构体,两者可在体内相互转化
本题考查抑制胃酸分泌药物。
(1)不可逆质子泵抑制药(以奥美拉唑为例)具较弱的碱性,在碱性环境中不易解离,处于非活性状态。不可逆质子泵抑制药可通过细胞膜进入强酸性的胃壁细胞泌酸小管口,酸质子对苯并咪唑环上氮原子质子化而活化,发生分子内的亲核反应,通过发生Smiles重排、生成次磺酸和次磺酰胺,然后与H+,K+-ATP酶上Cys813和Cys892的巯基共价结合,形成二硫化的酶抑制剂复合物而阻断质子泵分泌H+的作用,表现出选择性和专一性的抑制胃酸分泌作用。
(2)质子泵抑制药用于治疗消化性溃疡、糜烂性食管炎、胃食管反流病(GERD)、与GERD相关喉炎、巴雷特食管炎和佐林格-埃利森综合征,与抗生素联用治疗幽门螺杆菌引起的感染。质子泵抑制药抑制H+,K+-ATP酶,该酶是一种存在于胃壁伸入到分泌细管膜的微绒毛内的跨膜蛋白,由α和β两个亚单位组成,α亚单位作为触酶,使ATP水解,产生能量输出H+离子,故H+,K+-ATP酶又称为质子泵,其抑制药称为质子泵抑制药(PPI)。
(3)不可逆质子泵抑制药的结构由吡啶环、甲基亚磺酰基及苯并咪唑三部分组成。环上取代基的不同会影响药物解离度和药代动力学性质。
(4)不可逆质子泵抑制药为弱碱性,吡啶pKa为3.8~4.9,这使它们能够通过离子捕获在受刺激的酸性壁细胞(pH 1.0)中选择性积累。这种酸性环境选择性积累有助于其选择性和活性。2-吡啶基-甲基亚磺酰基-苯并咪唑结构在酸作用下形成活性亚磺酸和亚磺酰胺结构,能够与ATP酶的半胱氨酸残基的巯基反应,形成共价加合物,该加合物导致该酶催化功能的失活。通常,在吡啶环或苯并咪唑的苯环上进行结构修饰,可以产生具有不同酸稳定性水平的不可逆质子泵抑制药,对质子泵抑制作用的持续时间有影响。
(5)不可逆质子泵抑制剂类抗溃疡药分子中,甲基亚磺酰基的硫原子为手性原子,存在一对对映异构体。因分子的外消旋化的能量较高,即使在高温下也不会产生外消旋化。
故选E。



